La proteina C activada se libera de su receptor endotelial y se combina con la Proteina S, otro factor vitamina K dependiente. Tanto para la proteina C como para la proteina C activada hay preparados recombinantes disponibles para su uso terapéutico (drotrecogin alpha), con todas las características biologicas de la molécula natural. Se obtuvieron algunos resultados promisorios con la utilizacion de concentrados de proteina C en pacientes con meningococcemia, pero la proteina C activada resulto una mejor opcion en pacientes con sepsis.

Tiene accion inhibidora de la coagulación, inactivando los factores V y VIII activados y disminuyendo de esa manera, la formación de trombina. Produce activacion del sistema fibrinolitico inhibiendo al PAI-1 y posee propiedades antiinflamatorias a traves de la regulación de las citoquinas. Se ha mostrado que tiene multiples acciones biológicas in vitro y que mejora la disfunción organica en los pacientes sépticos. Es probable que una de su acciones se traduzcan a traves de la regulación de la generación de prostanoides. Recientemente se ha mostrado que el drotrecogin alpha induce la expresión de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) favoreciendo la generación de prostaciclina por el endotelio y la liberación de microparticulas que contienen el receptor para la proteína C (EPCR), un fenómeno tiempo y concentración dependiente.

Tabla 1 . La Proteina C activada es util en

• Pacientes mayores de 50 años

• Con mas de 1 disfuncion organica

• Con un puntaje Apache II mayor de 24 antes del tratamiento

• Pacientes con shock al momento del tratamiento

A pesar de las limitaciones hay evidencia de la eficacia del drotrecogin alpha, que ya habia indicado el estudio PROWEES, en la disminución de la mortalidad a los 28 dias en pacientes con sepsis

Antitrombinicos de Accion Directa Sobre la Trombina .

Siendo la trombina la enzima que juega el papel central en la coagulación al transformar el fibrinogeno en fibrina, puede considerarse como el lugar natural de inhibición para frenar la formación de la trombosis. Los inhibidores indirectos como la heparina regular no fraccionada, la heparina de bajo peso molecular y los pentasacaridos, fondaparinux e idraparinux, necesitan de la antitrombina a la que potencian en su actividad anti-factor X activado y accion antitrombinica de los primeros. Los nuevos compuestos antitrombinicos son de accion directa sobre la trombina, no necesitando entonces de moleculas intermedias para ejercer su efecto inhibidor.

Entre ellos tenemos los que se aplican por via parenteral y otros que son activos por administración oral. A diferencia de la heparina regular y la heparina de bajo peso molecular, estos antitrombinicos directos actuan tambien sobre la trombina unida a la fibrina.

La trombina ejerce una accion basica, la de transformar un sol, el fibrinogeno, en un gel, la fibrina, descripto como su primer efecto y como base de la hemostasia. Pero ademas, la trombina tiene una accion multifacetica tanto como factor coagulante y activante de factores de la hemostasia, como mediando indirectamente en el sistema de inhibición de la coagulación, como en el sistema fibrinolitico asi como tambien como un factor inflamatorio. El uso de inhibidores de la trombina deben tener un nivel plasmático que prevenga la trombosis pero con menor afectación de funciones, como la de activar a la Proteina C, que dijimos, es uno de los inhibidores naturales mas importantes del organismo.
¿Puede, la inhibicion de la trombina, afectar la activacion de la via de la Proteina C y determinar estados protromboticos? La disfunción de la Proteina C es un ejemplo de esta posibilidad desde que aun cuando puede ser activada por el complejo trombina/trombomodulina, no puede inactivar al factor Va y posibilita la aparicion de trombosis venosas. Como con otras drogas antitromboticas, el limite de la prevención es el aumento potencial de las hemorragicas

Los Antitrombinicos

En los ultimos 20 años se han desarrollado cientos de compuestos inhibidores de la trombina.

La hirudina es un polipéptido que se extrajo primeramente de la sanguijuela (Hirudo medicinalis). Es un potente anticoagulante que forma un fuerte complejo 1:1 con la trombina. La forma recombínante tiene una union mas debil. Las levaduras se utilizan para la producción de la hirudina recombinante, la lepirudina y la desirudina.

El argatroban es un potente compuesto sintetico inhibidor de la trombina que ha sido indicado como medicación alternativa, igual que los compuestos mencionados anteriormente, como medicación en casos de trombocitopenia inducida por heparina (HIT). El bivalirudin ha sido licenciado en los EEUU para ser utilizado en la angioplastia coronaria.

El desarrollo de drogas que actuan directamente inhibiendo la trombina. que pueden admministrarse por via oral, que ademas no serian necesarios controles laboratoriales para controlar su efecto anticoagulante y la escasa interaccion con otras medicaciones administradas al mismo tiempo como asi tambien la falta de interferencias de los alimentos, como sucede con los dicumarinicos, hacen a este grupo de anticoagulantes, particularmente atractivos.

Características Comparativas entre Dicumarinicos e Inhibidores directos de la Trombina

Ciertos inhibidores de trombina son capaces de actuar igual sobre otras proteinas de la coagulacion y producir un efecto complejo sobre la hemostasia. Esto debe ser valorado para cada droga nueva. Los distintos inhibidores de trombina han mostrado distintas propiedades farmacocinéticas y farmacodinamicas y de ahí que, a pesar de tener efectos similares sobre la trombina, no pueden ser consideradas como drogas similares, una premisa que se aplica a muchos otros medicamentos, como, por ejemplo, las heparinas de bajo peso molecular.

Cuando se trata de elegir el antitrombotico mas adecuado, deben tenerse en cuanta ciertas caracteristicas que resumimos a continuacion

Caracteristicas de un Anticoagulante Ideal

• Altos índices de eficacia y seguridad

• Solo efectos relacionados con su capacidad anticoagulante

• Relacion linear entre la dosis y la respuesta terapeutica

• No necesidad de control de laboratorio

• Rápido inicio de la acción anticoagulante, por lo que solo la via oral seria necesaria.

• Disponibilidad de un antídoto específico seguro

• Libre de efecto secundarios

• Mínima intre-acciónes alimentarias o con otras drogas

Relacion costo/beneficio adecuado

Dabigatran

El etexilato de dabigatran es un anticoagulante oral de bajo peso molecular, inhibidor directo de la trombina. Es una prodroga y luego de su administración se transforma en su forma activa, el Dabigatran. Después de su ingestión el pico de accion maxima se encuentra alrededor de las 6 horas.en pacientes sometidos a cirugía traumatología con una vida media de 14-17 horas. La ingestión con las comidas no modifica su absorcion pero la administración conjunta con el pantoprazol, la retarda. Tiene pocas interacciones medicamentosas (inhibidores de la bomba de protones)

Las dosis depende de la patología pero se dan alrededor de 150 mg 2 veces por dia, mostraron un aceptable perfil de seguridad. Los estudios en Fase III en ejecución (ver mas arriba) evidenciaran las características de seguridad y eficacia del dabigatran.